Λιπώδες ήπαρ

Α. Μητράκου, Δ. Σακκάς
Μονάδα Σακχαρώδη Διαβήτη Μεταβολισμού, Θεραπευτική Κλινική Ε.Κ.Π.Α.
Νοσοκομείο Αλεξάνδρα
amitrakou@otenet.gr

Έκτοπο λίπος και η σχέση του με τον Διαβήτη και τα καρδιαγγειακά νοσήματα

Η επιδημία της παχυσαρκίας ακολουθεί την επιδημία του Σακχαρώδη Διαβήτη κατά τα τελευταία 15 χρόνια. Το 90% των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι. Η περίσσεια λιπώδους ιστού συσχετίζεται με την εμφάνιση διαβήτη, καρδιαγγειακής νόσου και καρκίνου. Το περίσσειο λίπος συγκεντρώνεται στον υποδόριο ιστό, αλλά έχει παρατηρηθεί εναπόθεση τριγλυκεριδίων σε έκτοπες θέσεις όπως στο περισπλάχνιο, στο ήπαρ, στο μυικό ιστό, την καρδιά και το πάγκρεας. Η κοιλιακή παχυσαρκία, δηλαδή η εναπόθεση λίπους στο περισπλάχνιο, εκφράζεται κλινικά σαν αυξημένη περίμετρος μέσης, και η αυξημένη περίμετρος μέσης έχει αναγνωριστεί από την δεκαετία του 80 σαν ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης της καρδιαγγειακής νόσου και του θανάτου. Γενικά η έκτοπος εναπόθεση λίπους είναι πιο σημαντικός προγνωστικός δείκτης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της καρδιαγγειακής νόσου, από την ολική συγκέντρωση λίπους. Σε μεγάλη επιδημιολογική μελέτη (μελέτη INTERHEART), η αυξημένη περίμετρος μέσης είναι ισχυρός προγνωστικός δείκτης για έμφραγμα του μυοκαρδίου ανεξάρτητα από τον δείκτη μάζα σώματος (ΔΣΜ), ακόμα και σε λιποβαρείς ασθενείς με ΔΜΣ<20.

Περιοχές συγκέντρωσης έκτοπου λίπους και μεταβολικές επιπλοκές

Το συχνότερο σημείο εναπόθεσης λίπους είναι ο υποδόριος ιστός , και θεωρείται σαν ¨καλό¨ λίπος. Σαν έκτοπο λίπος χαρακτηρίζεται η εναπόθεση τριγλυκεριδίων σε κύτταρα εκτός υποδορίου ιστού που περιέχουν υπό φυσιολογικές συνθήκες μικρές ποσότητες λίπους. Το έκτοπο λίπος συσσωρεύεται στο περισπλάχνιο, το ήπαρ, και το μυικό σύστημα, την καρδια και γύρω από τα αγγεία και δεν περιορίζεται σε ένα μόνο όργανο.

Σπλαχνικό λίπος: Το σπλαχνικό λίπος αντιπροσωπεύει το 10-15% του ολικού λίπους. Είναι μια δεξαμενή όπου γίνεται κυρίως λιπόλυση,κι έτσι απελευθερώνει ελεύθερα λιπαρά οξέα απευθείας στην πυλαία φλέβα και στο ήπαρ. Το σπλαχνικό λίπος συμμετέχει στην στεάτωση του ήπατος και την ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αύξηση του λίπους στο ήπαρ έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένη ηπατική γλυκονεογένεση που είναι το κύριο αίτιο της υπεργλυκαιμίας της νηστείας.

Μυικό λίπος:Τα τριγλυκερίδια συγκεντρώνονται στα μυικά κύτταρα και αυτό το φαινόμενο σχετίζεται με λιποτοξικότητα και διαταραγμένο μεταβολισμό στην γλυκόζη.

Καρδιακό λίπος: Άλλη θέση συσσώρευσης έκτοπου λίπους είναι η καρδιά. Ασθενείς με αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν αυξημένη εναπόθεση λίπους γύρω από την καρδιά (επικαρδιακό και ενδοθωρακικό λίπος) και τα κύτταρα του μυοκαρδίου. Διάφορες μελέτες δείχνουν το λίπος συγκεντρώνεται κυρίως σαν περικαρδιακό λίπος. H συσσώρευση λίπους στο περικάρδιο έχει σαν αποτέλεσμα αντίσταση της ινσουλίνης στα καρδιακά κύτταρα, δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων στα κύτταρα, μείωση της παροχής ενέργειας στην καρδιά που οδηγούν σε διαστολική δυσλειτουργία. Εκτοπη εναπόθεση λίπους παρατηρείται και πέριξ των αγγείων με αποτέλεσμα ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,σχηματισμό αθηρωματικών πλακών και μείωση της ελαστικότητας των αγγείων κυρίως των καρωτίδων.

Παγκρεατικό λίπος: Η συσσώρευση λίπους στο πάγκρεας έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένο ρυθμό απόπτωσης των β-κυττάρων που συνοδεύεται από διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και οδηγεί στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

Ηπατικό λίπος: Η συσσώρευση λίπους στο ήπαρ οδηγεί σε λιπώδη διήθηση και μη αλκοολική λιπώδη διήθηση (Non Alcoholic Fatty Liver Disease NAFLD).Ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη διήθηση (NAFLD), ακόμη και αν δεν είναι παχύσαρκοι και χωρίς μεταβολικό σύνδρομο, έχουν ήδη αυξημένο λίπος στο περισπλάχνιο. Συναντάται συχνότερα σε άρρενες και αυξάνεται όσο αυξάνεται ο βαθμός της παχυσαρκίας. Η NAFLD σχετίζεται με αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη στο ήπαρ τον μυικό και τον λιπώδη ιστό και θεωρείται σαν η ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου. Η κατάσταση αυτή είναι αναστρέψιμη. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι υπερθερμιδική δίαιτα >1000 θερμίδες την ημέρα πλούσια σε απλούς υδατάνθρακες για 3 εβδομάδες αύξησε τη λιπώδη διήθηση στο ήπαρ παχυσάρκων υγιών ατόμων 10 φορές περισσότερο από την αύξηση του σωματικού βάρους. Εν συνεχεία υποθερμιδική δίαιτα για 6 μήνες είχε σαν αποτέλεσμα απώλεια 4% του σωματικού βάρους και 27% μείωση του ηπατικού λίπους που το επανέφερε στα φυσιολογικά επίπεδα περιεκτκότητας λίπους.

Οι ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν καρδιαγγειακή νόσο. Ο κίνδυνος αυτός οφείλεται στην αυξημένη απελευθέρωση φλεγμονωδών δεικτών, c– αντιδρώσας πρωτεΐνης και προ-αθηρωματικών παραγόντων από το ήπαρ. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο μεταβολισμός της καρδιάς ήταν διαταραγμένος σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος, ενώ παρατηρήθηκε σύγχρονη αύξηση τόσο στο επικαρδιακό όσο και στο περικαρδιακό λίπος. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο, η λιπώδης διήθηση του ήπατος είναι ανεξάρτητος δείκτης τόσο για την μυοκαρδιακή δυσλειτουργία όσο και την λειτουργικότητα των στεφανιαίων αγγείων. Ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος παρουσιάζουν μειωμένη αγγειοδιαστολή, σχετιζόμενη με την σοβαρότητα της ηπατικής νόσου. Οι ασθενείς αυτοί έχουν συνήθως αυξημένα τριγλυκερίδια, και αυτή η υπερτριγλυκεριδαιμία μπορεί να είναι ο συδετικός κρίκος ανάμεσα στην ηπατική στεάτωση, την αντίσταση στην ινσουλίνη, και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση πρώιμη αθηρωμάτωση των καρωτίδων είναι ήδη παρούσα και επιδεινώνεται σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα.

Εάν η λιπώδης διήθηση στο ήπαρ χρονίσει, τότε δημιουργούνται συνθήκες χρόνιας φλεγμονής με αύξηση της έκκρισης κυτταροκινών και δημιουργία ινικής.Το στάδιο αυτό καλείται στεατοηπατίτις (NASH) και είναι ενδιάμεσο στάδιο μεταξύ λίπωσης και κίρρωσης του ήπατος.

Συχνότητα της μη αλκοολικής λιπώδους διήθησης

Η μη Αλκοολική Λιπώδης Διήθηση του ήπατος (NAFLD) αποτελεί το πιο συχνό αίτιο χρόνιας ηπατικής νόσου και το πιο συχνό αίτιο μεταμόσχευσης ήπατος και η συχνότης της της βαίνει αυξανομένη στις Δυτικές χώρες. Ανευρίσκεται στο 34% του γενικού πληθυσμού.

Είναι παρούσα στο 70-80% των ατόμων με παχυσαρκία ή Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, στο 50% των ατόμων με δυσλιπιδαιμία και στο 90% των ατόμων με νοσογόνο παχυσαρκία. Είναι παρούσα στο 3% των παιδιών και >50% των παχύσαρκων παιδιών.

Αλλα αίτια που οδηγούν σε Λιπώδη Διήθηση του ήπατος:

• Κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης

• Ιογενείς Λοιμώξεις

• Φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου

• Χειρουργική παράκαμψη ειλεού

• Ολική Παρεντερική Διατροφή

• Γλυκογονιάσεις

• Διαταραχές Μεταβολισμού των Λιπιδίων

• Λιποδυστροφίες

• Μεγάλη απώλεια Βάρους/Καχεξία

• Σύνδρομο Επανασίτισης

• Εκθεση σε Τοξικές ουσίες

• Φαρμακα : Γλυκοκορτικοειδή , Τετρακυκλίνες, Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, Συνθετικα οιστρογόνα, Ασπιρίνη, Μεθοτρεξάτη, Βαλπροικό οξυ, Κοκαίνη, Αντιικοί παράγοντες, Φωσφόρος κλπ

Η φυσική εξέλιξη της νόσου από ιστολογικής πλευράς σε διάστημα 3.5-11 ετών είναι η ακόλουθη : 60% παραμένουν σταθεροί,13% παρουσιάζουν βελτίωση και 28% εξελίσσονται σε στεατοηπατίτιδα η κίρρωση

Διάγνωση Λιπώδους Διήθησης

Βιοψία του Ηπατος: Αποτελεί την μέθοδο εκλογής για την διάγνωση της λιπώδους διήθησης. Το μειονέκτημα της είναι ότι αποτελεί μέθοδο επεμβατική που δεν είναι εύκολο να την αποδεχθούν οι ασθενείς.

Υπερηχογράφημα ήπατος: αποτελεί λιγότερο ειδική μέθοδο από την αξονική τομογραφία για την την ποιοτική διάγνωση της στεάτωσης του ήπατος, και η ευαισθησία τους μειώνεται όσο αυξάνεται ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) π.χ όταν η βιοψία εχει>30% λίπος, ή σε ασθενείς με ΒΜΙ άνω του 35.

Αξονική Τομογραφία Ηπατος : Αποτελεί ημιποσοτική μέθοδο γιατί το λιπώδες περιεχόμενο του ήπατος εξασθενεί την διείσδυση των ακτίνων Χ.

Μαγνητική Τομογραφία (MRI): είναι εξέταση ειδική για την εντοπισμένη στεάτωση.

1H–MRS : έχει μεγαλη ακρίβεια στον απόλυτο προσδιορισμό του λίπους.Ειναι τεχνική που χρησιμοποιείται κυρίως για ερευνητικούς σκοπούς.

Ελαστογραφία Ηπατος: Ειναι μια τεχνική στην οποία το b-mode υπερηχογράφημα παράγει ακουστικά κύματα για να μετρηθεί η σκληρότητα του ιστού. Τα μηχανικά κύματα που παράγονται είναι ομόκεντροι κύκλοι που συναντούν τον ιστό κι έτσι μετράμε την διάδοση του κύματος μέσω του ιστού. Οσο πιο σκληρός ο ιστός τόσο πιο γρήγορα μεταδίδεται το κύμα. Ομοιάζει με την κλινική επίκρουση.

Απλοί κλινικοί δείκτες μπορούν να θέσουν με ευκολία την διάγνωση της λιπώδους διήθησης μέσω αλγορίθμου ο οποίος φέρεται στην βιβλιογραφία ως Δείκτης Λιπώδους Διήθησης (Fatty Liver Index F.L.I.).Ο αλγόριθμος χρησιμοποιεί τις εξής παραμέτρους

• Δείκτη μάζας σώματος (BMI),
• Περίμετρο Μέσης (waist circumference),
• Τριγλυκερίδια (TGs) και
• γGT

Εχει αρκετά μεγάλη ακρίβεια, στη διάγνωση του λιπώδους ήπατος. Οι τιμές του κυμαίνονται μεταξύ 0 και 100.FLI < 30. Χαμηλές τιμές του δείκτη <30,αποκλείουν την διάγνωση, ενώ FLI ≥ 60 βάζει διάγνωση λιπώδους διήθησης του ήπατος. Υψηλές τιμές του δείκτη ανευρίσκονται σε άτομα που έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη, στεφανιαία νόσο, και πρώιμη αθηρωμάτωση.

Θεραπευτική Παρέμβαση

1. Αλλαγή τρόπου ζωής : απώλεια σωματικού βάρους>3-5% συνοδεύεται από μείωση της ηπατικής στεάτωσης ,ενώ απώλεια βάρους >5-10% έχει σαν αποτέλεσμα μείωση και της φλεγμονής.

2. Ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης: Η μετφορμίνη φαίνεται να έχει ουδέτερη δράση σε φυσιολογικά άτομα με λιπώδη διήθηση. Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη ωφελούνται από την χορήγηση μετφορμίνης στην αντιδιαβητική τους αγωγή. Η πιογλιταζόνη μπορεί να υποστρέψει την στατοηπατίτιδα. Οι μελέτες όμως αφορούν μόνο φυσιολογικά άτομα με λιπώδη διήθηση και τίθενται θέματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Φάρμακα βασιζόμενα στο φαινόμενο της ινκρετίνης θεωρητικά θα μπορούσαν να βοηθήσουν. Μελέτες με θετικά αποτελέσματα έχουν δημοσιευθεί με αναστολείς των DPP-4 και GLP-1 ανάλογα.

3. Αντιοξειδωτικά φάρμακα (Βιταμίνη Ε 800IU/ημέρα): Μόνο σε άτομα όπου η διάγνωση τεθεί με βιοψία. Δεν επιτρέπεται σε άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη,ασθενείς με λιπώδες ήπαρ χωρίς βιοψία ή στετοηπατίτιδα με κίρρωση και σε άτομα με κρυπτογενή κίρρωση.

4. Βαριατρική χειρουργική: δεν αποτελεί αντένδειξη χρειάζονται όμως περισσότερες μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.

5. Στατίνες: ειναι απαραίτητες για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας και μέσω αυτού του αποτελέσματος βελτίώνουν την λιπώδη διήθηση. Δεν είναι βλαπτικές στο ήπαρ και συνιστώνται όταν έχει τεθεί με βεβαιότητα η διάγνωση της στεατοηπατίτιδας.

Συμπερασματικά

• Η Λιπώδης διήθηση του ήπατος συσχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη την εμφάνιση του Μεταβολικού συνδρόμου και του ΣΔ τύπου 2.

• Ασθενείς με λιπώδη διήθηση πρέπει να διερευνούνται για παράγοντες του Μεταβολικού συνδρόμου και για ΣΔ2.

• Διαβητικοί με λιπώδη διήθηση ήπατος απαιτούν μεγαλύτερες δόσεις ινσουλίνης

• Η αντίσταση στην Ινσουλίνη συσχετίζεται με εξέλιξη σε Λιπώδη Διήθηση Ηπατος, γι αυτό άτομα με υπερινσουλιναιμία πρέπει να παρακολουθούνται για την εξέλιξη της παθολογίας του ήπατος

• Απώλεια βάρους είναι η πιο αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση για την μείωση του ενδοηπατικού λίπους και τις σχετιζόμενες μεταβολικές διαταραχές

Παρόλο ότι δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες, από τα αντιδιαβητικά φάρμακα, η πιογλιταζόνη , η μετφορμίνη και τα φάρμακα που βασίζονται στις ινκρετίνες φαίνεται ότι μπορούν να βοηθήσουν τα άτομα με ΣΔ2 και λιπώδη διήθηση.