Φυσιολογία της ενήβωσης στο κορίτσι

Ζαπάντη Ευαγγελία, Ενδοκρινολόγος – Διαβητολόγος, Διευθύντρια ενδοκρινολογικού τμήματος, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, [email protected]

Εισαγωγή

Η ήβη είναι περίοδος μετάβασης από την παιδική στην ενήλικη ζωή και χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου και την απόκτηση της αναπαραγωγικής ικανότητας. Η πρώτη μεταβολή που γίνεται αντιληπτή από την έφηβη και το περιβάλλον της είναι η αύξηση του μαζικού αδένα. Παράλληλα επιταγχύνεται και η αύξηση του ύψους με αιχμή στο διάστημα 9-14 ετών. Η ανάπτυξη του στήθους στο κορίτσι ολοκληρώνεται σε 5 στάδια κατά tanner (πίνακας 1).

Σύμφωνα με τη σταδιοποίηση κατά Tanner (ολοκληρώνεται σε 5 στάδια) αξιολογείται και η αδρεναρχή (ή εφηβαρχή) που είναι η ανάπτυξη τριχών στο εφήβαιο και τις μασχάλες. Η αδρεναρχή είναι όμοια και στα δύο φύλα και στο κορίτσι ξεκινά και ολοκληρώνεται στα 8-12 χρόνια, δεν αποτελεί δευτερογενές χαρακτηριστικό του φύλου, και γι αυτό δεν αξιολογείται ως σημείο έναρξης ισοφυλετικής ήβης. Η αδρεναρχή και στα δύο φύλα είναι αποτέλεσμα της διέγερσης του υποθαλαμο -υποφυσιακού -επινεφριδικού άξονα (ΥΥΕ) πού ωριμάζει μερικά χρόνια νωρίτερα από τον υποθαλαμο-υποφυσιακο –γοναδικό άξονα (ΥΥΓ) και σηματοδοτείται από την αύξηση των επινεφριδικών ανδρογόνων. Η αύξηση (DHEAS) θεωρείται ως marker αδρεναρχής.

Το τελευταίο στάδιο της ενήβωσης είναι η εμμηναρχή. Ήδη στο τελευταίο στάδιο ήβης (στάδια 4,5 κατά Tanner) εξελίσσεται η ωρίμαση των ωοθυλακίων (που έχουν ήδη αποκτήσει υποδοχείς για τις γοναδοτροφίνες), αλλά και του ωοκυτάρου, που εισέρχεται στο στάδιο της πρώτης μειωτικής διαίρεσης. Η αύξηση των οιστρογόνων από το ωριμάζον ωοθυλάκιο αρχίζει να ασκεί θετική παλλίνδρομη δράση στον υποθάλαμο προκαλώντας αύξηση της συχνότητας των εκκριτικών ώσεων του GnRh και την εκκριτική αιχμή της LH, αραιά, όχι σε κάθε κύκλο, που σημαίνει ότι η ωοθυλακιορρηξία τα πρώτα χρόνια είναι σπάνια : τα πρώτα δύο χρόνια το 20% των κύκλων είναι ωορρηκτικοί που γίνονται πιο συχνοί τα επόμενα χρόνια (έως 50% στα πέντε πρώτα χρόνια).

H Tαχύτητα ανάπτυξης οφείλεται στη δράση των οιστρογόνων της αυξητικής ορμόνης αλλά και των θυρεοειδικών ορμονών. Τα οιστρογόνα επάγουν την έκκριση του IGF1 τόσο στην κυκλοφορία , όσο και σε τοπικό επίπεδο στις αρθρώσεις και στα οστά. Οι Θυρεοειδικές ορμόνες επάγουν την καθ ύψος ανάπτυξη ασκώντας δράση στους υποδοχείς τους (TRα,β) στα χονδροκύτταρα και στους οστεοβλάστες.

Η ηλικία της εφηβείας είναι κατά 50-80 % γενετικά προκαθορισμένη , αν και πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν μείωση της ηλικίας εμμηναρχής, τόσο στην Ευρώπη και στις ηνωμένες πολιτείες, όσο και σε άλλες χώρες όπως η κίνα . Φαίνεται ότι από το 1980 μέχρι το 2010 να σημειώνεται μείωση της ηλικίας εμμηναρχής κατά 2 μήνες ανά δεκαετία, ,παράλληλα με τη διαμόρφωση υγιεινότερων συνθηκών διαβιώσεως και καλύτερης διατροφής, πράγμα που σημαίνει ότι το περιβάλλον έχει πολύ σημαντική επίδραση στην ηλικία έναρξης της ήβης.

1. Έναρξη λειτουργίας άξονα ΥΥΓ: έκκριση και δράση GnRh

Η έναρξη της ήβης καθορίζεται από την έναρξη λειτουργίας του ΥΥΓ που σηματοδοτείται από την έκκριση του υποθαλαμικού εκλυτικού των γοναδοτροφινών παράγοντα GnRh. O εκλυτικός παράγοντας GnRh είναι ένα δεκαπεπτίδιο που εκκρίνεται από ένα σύστημα νευρώνων που μεταναστεύει νωρίς κατά την εμβρυική ανάπτυξη από το οσφρητικό φύμα στον εγκέφαλο. Ο υποθάλαμος περιέχει 800-2000 νευρώνες GnRh κυρίως στους τοξοειδείς πυρήνες και στην προοπτική περιοχή. Μέσω του GnRh επάγεται η έκκριση των δύο γοναδοτροφινών FSH και LH από τα γοναδοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης, οι οποίες με τη σειρά τους διεγείρουν τις ωοθήκες και την παραγωγή των στεροειδών του φύλου.

Ο άξονας ΥΥΓ εκδηλώνει λειτουργικότητα ήδη από την εμβρυική ζωή (20η με 23η εβδομάδα κυήσεως) και καταπαύει στο τέλος της κύησης. Μετά τη γέννηση επαναλειτουργεί οπότε και παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα γοναδοτροφινών τα οποία διατηρούνται στα κορίτσια μέχρι την ηλικία τριών –τεσσάρων ετών. Προοδευτικά η λειτουργικότητα του άξονα μειώνεται και στην ηλικία 6-8 ετών ακολουθεί η παύση της παιδικής ηλικίας (΄΄περίοδος ορμονικής σιγής) κατά την οποία παρατηρείται μείωση της ανταπόκρισης της υπόφυσης στην εξωγενή χορήγηση GnRh. Το αίτιο της κατάπαυσης της λειτουργίας του ΥΥΓ είναι άγνωστο. Σε μελέτες σε αγοναδικά άτομα έχει δειχθεί ότι σ αυτή την περίοδο η κατάπαυση του άξονα είναι ανεξάρτητη από τα γοναδικά στεροειδή και έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι οφείλεται στην υπεροχή των κατασταλτικών σε σχέση με τα διεγερτικά ερεθίσματα στην έκκριση του GnRh. Σε τελευταίες μελέτες έχει δειχθεί ο ρόλος της νευροοιστραδιόλης (οιστραδιόλη που συντίθεται de novo στον υποθάλαμο) στην αναστολή των διεγερτικών και διέγερση των κατασταλτικών παραγόντων (GABA, NPY) στην έκκριση του GnRh (σχήμα 1). Ανάλογα, η έναρξη της ήβης σχετίζεται με την ενεργοποίηση των διεγερτικών και τη μείωση των κατασταλτικών ερεθισμάτων στο GnRh και σηματοδοτείται από την επανέναρξη και αύξηση της κατά ώσεις έκκρισης του GnRh . Ο ακριβής μηχανισμός της έναρξης της ήβης δεν είναι γνωστός αλλά φαίνεται να ελέγχεται από τη δράση πολλαπλών γενετικών, περιβαλλοντικών και μεταβολικών παραγόντων που αλληλεπιδρούν με νευροορμονικά συστήματα που ασκούν διεγερτική ή ανασταλτική δράση στην έκκριση του GnRh.

Σχήμα 1 :

2. Φυσιολογικοί μηχανισμοί έναρξης ήβης

Έχουν ανακαλυφθεί πολλαπλοί παράγοντες που ασκούν διεγερτική ή ανασταλτική δράση στην έκκριση του GnRh.

3.1 Κισπεπτίνη

H Κισπεπτίνη ή Μεταστατίνη είναι μία πρωτεϊνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο KISS1 :(metastasis suppressor gene) και αναστέλλει τη μετάσταση του μελανώματος και του καρκίνου του μαστού. Στον άνθρωπο η πλειονότητα των νευρώνων κισπεπτίνης εντοπίζεται στην προοπτική περιοχή και στον τοξοειδή( IFN) πυρήνα. To 2003 δείχθηκε ο καθοριστικός ρόλος της κισπεπτίνης στην ενεργοποίηση του άξονα ΥΥΓ και στην έναρξη της ήβης με την ταυτοποίηση μεταλλάξεων στον υποδοχέα της κισπεπτίνης KISS1R (GPR54) σε άτομα με μεμονωμένο υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό.

Μελέτες σε τρωκτικά έχουν δείξει ότι στον υποθάλαμο και συγκεκριμένα στον περικοιλιακό και τοξοειδή πυρήνα υπάρχει ένα πυκνό δίκτυο νευρώνων κισπεπτίνης που δρώντας στους υποδοχείς τους που εκφράζονται στους νευρώνες GnRh επάγουν την έκκριση του GnRh. Στην εφηβεία το σύστημα κισπεπτίνης- GnRh επιτυγχάνει το μέγιστο της λειτουργικοτητάς του. Παρατηρείται αύξηση του mRNA κισπεπτίνης στον περικοιλιακό πυρήνα (AVPV) έως και επτά φορές, καθώς και αυξημένη ανταπόκριση των νευρώνων GnRH στην κισπεπτίνη. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της συχνότητας των ώσεων του GnRH από 1 /90 σε 1/30 λεπτά.

Στον άνθρωπο παρατηρείται αύξηση εύρους και συχνότητας των ώσεων GnRh στην αρχή κατά τη διάρκεια του ύπνου και προοδευτικά και κατά τη διάρκεια της ημέρας.

3.2 Σύστημα νευροκινίνης Β, δυνορφίνης (σύστημα KNDY)

Μεγάλος αριθμός νευρώνων κισπεπτίνης εκφράζει δύο ρυθμιστές της έκκρισης της: τη νευροκινίνη B (NKB) που ασκεί διεγερτική δράση και τη δυνορφίνη (Dyn) που ασκεί ανασταλτική δράση. Το σύστημα της κισπεπτίνης με τους δύο ρυθμιστές της ονομάστηκε σύστημα kndy. Το σύστημα kndy ανακαλύφθηκε το 2009 σε μελέτη οικογενειών με μεμονωμένο υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν την ΝΚΒ (TAC3 ) και τον υποδοχέα της (TACR3) .

3.3 makorin ring finger protein 3

Το πρώτο γονίδιο που ανακαλύφθηκε, του οποίου οι μεταλλάξεις φαίνεται να έχουν ανασταλτική δράση στην έκκριση GnRH στον άνθρωπο είναι το γονίδιο της macorin πρωτεϊνης 3: MKRN3. Το MKRN3 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15 ,στην κρίσιμη περιοχή για το σ. Prader-Willi ενός συνδρόμου που εκδηλώνεται με παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη, ήπια νοητική δυσλειτουργία και υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό. Επιπροσθέτως, έχει δειχθεί ότι μεταλλάξεις στο γονίδιο MKRN3 αποτελούν συχνή γενετική διαταραχή σε άτομα με πρώιμη ήβη.

Πειράματα σε τρωκτικά έχουν δείξει υψηλά επίπεδα της πρωτεϊνης MKRN3 προηβικά , τα οποία μειώνονται στην ήβη , πράγμα που καταδεικνύει το σημαντικό ρόλο της στην έναρξη της ήβης.

3.4 Άλλα νευροπεπτίδια και μεταγραφικοί παράγοντες

γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA)
To GABA  είναι ένα αμινοξύ που αποτελεί τον κύριο ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή στον εγκέφαλο. φαίνεται αυξημένο στο μέσο έπαρμα σε αντίστροφα ανάλογη σχέση προς το GnRh στην προηβική περίοδο και μειώνεται στην εφηβεία. Το ότι το GABA έχει σημαντικό ρόλο στην έναρξη της ήβης φαίνεται σε πειράματα σε θηλαστικά που έδειξαν ότι έγχυση ανταγωνιστού (bicuculline) του GABA στο μέσο έπαρμα διεγείρει την έκκριση GnRH και κισπεπτίνης προηβικά .

ΝευροπεπτίδιοY (NPY)
Ανάλογη δράση στην έναρξη της ήβης έχει και νευροπεπτίδιοY (NPY). Η έκφραση του mRNA του NPY είναι αντιστρόφως ανάλογη προς την έκφραση του m RNA του GnRh. Χορήγηση NPY (500 μg) σε θηλυκά ανώτερα θηλαστικά προκαλεί μείωση στην επεισοδιακή έκκριση του GnRH και της LH.

Μετά την ανακάλυψη του GnRh στα θηλαστικά στη δεκαετία του 1970 επικράτησε η άποψη ότι το GnRh είναι το μοναδικό υποθαλαμικό νευροπεπτίδιο που διεγείρει την έκκριση των γοναδοτροφινών. Στη δεκαετία του 2000 όμως, ανακαλύφθηκε ένα νέο νευροπεπτίδιο το GnIh (ανασταλτικός παράγοντας των γοναδοτροφινών ) σε πουλιά και αργότερα σε θηλαστικά , που ρυθμίζει την αναπαραγωγική λειτουργία και τη συμπεριφορά με δράση σε στεροειδή όπως η νευροοιστραδιόλη. Το νευροπεπτίδιο GnIh αναστέλει την έκκριση των γοναδοτροφινών με απευθείας δράση στα γοναδοτρόφα κύτταρα στην υπόφυση, και μέσω αναστολής της λειτουργίας των νευρώνων GnRh και κισπεπτίνης. Επιπροσθέτως δρώντας παρακρινικά και αυτοκρινικά αναστέλλει την παραγωγή στεροειδών από τις γονάδες.

3.5 Μεταβολικοί παράγοντες

Η ρύθμιση του ΥΥΓ μέσω ορεξιογόνων [γκρελίνη, NPY, Agouti-related protein(AgRΡ)] και ανορεξιογόνων πεπτιδίων [(λεπτίνη, προοπιομελανοκορτίνη (POMC), μελανοκορτίνη (αMSH), amphetamine-regulated transcript (CART)] συνδέει τή μεταβολική κατάσταση με την αναπαραγωγική λειτουργία.

Λεπτίνη

Η λεπτίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο με 167 αμινοξέα που παράγεται στον λιπώδη ιστό, στους σκελετικούς μύς, στην καρδιά, στο στομάχι και στον πλακούντα. Η δράση της είναι ανορεξιογόνος. Αναστέλλει τη δράση του NPY, της (AgRΡ) και διεγείρει τη δράση της (αMSH), της (POMC) και της (CART).
Υποδοχείς λεπτίνης εντοπίζονται στο 40% των νευρώνων κισπεπτίνης και η διέγερσή τους επάγει την έκκριση κισπεπτίνης. Πράγματι, πειράματα σε τρωκτικά έχουν δείξει ότι χαμηλά επίπεδα λεπτίνης σχετίζονται με μειωμένη συγκέντρωση κισπεπτίνης και καθυστέρηση στην ενήβωση. Υποδοχείς λεπτίνης εντοπίζονται ακόμα στους τοξοειδείς πυρήνες , στο νευρωνικό δίκτυο GABA , αλλά όχι στους νευρώνες GnRH. Επομένως η λεπτίνη διεγείρει έμμεσα την έκκριση του GnRh. Μελέτες σε ασθενείς με ανεπάρκεια λεπτίνης και καθυστέρηση ήβης έχουν δείξει ότι η υποκατάσταση με λεπτίνη επάγει την ενήβωση.

Ινσουλινη

Η ινσουλινη επιδρά στον άξονα ΥΥΓ και ρυθμίζει την έκκριση του GnRh (πιθανώς μέσω κισπεπτίνης) και έμμεσα μέσω διέγερσης της λεπτίνης. O IGF-1, πεπτίδιο δομικά ομόλογο με την ινσουλίνη διεγείρει την έκκριση του GnRh.

Γκρελίνη

Η Γκρελίνη είναι ορεξιoγόνο πεπτίδιο που δρά ανασταλτικά στην έκκριση των γοναδοτροφινών , μειώνει την ανταπόκριση της LH στο GnRh και διεγείρει έκκριση PRL.

3.6 Eνδοκρινικοί διαταρράκτες/ επιγενετικοί παράγοντες

Η Δισφαινόλη Α (BPA) είναι οιστρογονομιμητική ουσία που βρίσκεται στο περιβάλλον σε πολλά είδη καθημερινής χρήσης πλαστικά , κονσέρβες και υλικά για σφραγίσματα δοντιών. Έχει δειχθεί σε μελέτες σε θηλαστικά, ότι η χορήγηση στον υποθάλαμο (μέσο έπαρμα) δισφαινόλης προκαλεί αναστολή της έκκρισης της κισπεπτίνης και του GnRh. Άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες και φάρμακα είναι πιθανό να προκαλούν επιγενετικές αλλαγές (μεθυλίωση DNA, τροποιήσεις ιστονών ) και να μεταβάλλουν την έκφραση γονιδίων. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι έκθεση εμβρύου σε δεξαμεθαζόνη επιδρά στα γονίδια κισπεπτίνης και GnRh μέσω μεθυλίωσης του DNA.

Το stress αποτελεί τον σημαντικότερο τροποποιητικό περιβαλλοντικό παράγοντα στην καθημερινή διαβίωση και έχει δειχθεί ότι μέσω διέγερσης του υποθαλαμο-υποφυσιακού-επινεφριδικού άξονα και του GABA αναστέλλει την έκκριση του GnRh. Έτσι έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι καταστάσεις stress ιδιαίτερα στην περιγεννητική περίοδο θα μπορούσαν θεωρητικά να επηρεάσουν το σύστημα GnRh πιθανώς μέσω επιγενετικών μηχανισμών, και επομένως την έναρξη της ήβης.

 

Στάδιο 1	Προεφηβικό: παρατηρείται μόνο η θηλή
Στάδιο 2	Μικρή διόγκωση θηλής και μαζικού αδένα, αύξηση θηλαίας άλω
Στάδιο 3	Μεγαλύτερη διόγκωση θηλής, περαιτέρω αύξηση θηλαίας άλω
Στάδιο 4	Θηλή και άλως σχηματίζουν έπαρμα στον μαζικό αδένα
Στάδιο 5	Ώριμος μαστός (εξαφάνιση επάρματος θηλής και άλω)

Πίνακας 1. Στάδια ανάπτυξης  στήθους κατά Tanner

Βιβλιογραφία

1. Sarantis Livadas and George P. Chrousos . Control of the onset of puberty Curr Opin Pediatr 2016, 28:551–558.
2. Ana Paula Abreu, MD and Prof. Ursula B Kaiser, MD. Pubertal development and regulation Lancet Diabetes Endocrinol. 2016, March ; 4(3): 254–264.
3. Manish Putteeraj, Tomoko Soga, Takayoshi Ubuka and Ishwar S. Parhar A “Timed” Kiss is essential for Reproduction: Lessons from Mammalian Studies Frontiers in Endocrinology, 2016, Volume 7 Article 121
4. Maria Manfredi-Lozano ,Juan Roa , Francisco Ruiz-Pino Richard Piet David Garcia-Galiano , Rafael Pineda , Aurora Zamora , Silvia Leon , Miguel A. Sanchez-Garrido ,Antonio Romero-Ruiz , Carlos Dieguez , Maria Jesus Vazquez , Allan E. Herbison ,Leonor Pinilla , Manuel Tena-Sempere΄. Defining a novel leptinemelanocortine
   kisspeptin pathway involved in the metabolic control of puberty MOLECULAR METABOLISM 5 2016, 844-857.
5. Alberto Leonardi , Marta Cofini , Donato Rigante , Laura Lucchetti , Clelia Cipolla
   Laura Penta and Susanna Esposito. The Effect of Bisphenol A on Puberty: A Critical Review of the Medical Literature. Int. J. Environ. Res. Public Health 2017, 14, 1044.
6. Brian P. Kenealy, Kim L. Keen, Amita Kapoor, and Ei Terasawa. Neuroestradiol in the Stalk Median Eminence of Female Rhesus Macaques Decreases in Association With Puberty Onset.Εndocrinology, 2016 Jan; 157(1): 70–76.
7. Styne DM., Grumbach MM .Puberty: Ontogeny,Neuroendocrinology,Physiology, and Disorders in : Williams textbook of endocrinology 12th edition 1055-1108