Κωστής Γ. Μιχαλάκης
Ενδοκρινολόγος, MD, PhD SCOPE National Fellow in Obesity Hon. Consultant in Bariatric Medicine Hammersmith Hospital, London, UK
Μέλος ΔΣ Ελληνικής Ιατρικής Εταιρίας Παχυσαρκίας
[email protected]
Ως παχυσαρκία ορίζεται η νόσος του ενεργειακού μεταβολισμού η οποία χαρακτηρίζεται από παθολογικά αυξημένη συσσώρευση λίπους στο ανθρώπινο σώμα και η οποία συχνά σχετίζεται (ιδιαίτερα η κοιλιακή παχυσαρκία) με πολλά νοσήματα και μεταβολικές διαταραχές καθώς και με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Οι βλάβες που συνδυάζονται με την παχυσαρκία είναι βλάβη αγγειακού ενδοθηλίου, μεταβολικό σύνδρομο (αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση), ΣΔT2, καρδιαγγειακή νόσος, υπερουριχαιμία, χολολιθίαση, άπνοια ύπνου, αναπνευστική ανεπάρκεια, υπογοναδισμός, διαταραχές αναπαραγωγικής λειτουργίας, νεοπλασίες μαστών – ενδομητρίου – προστάτου- εντέρου, ενώ τα 2/3 των ενηλίκων με BMI > 27 kg/m2 έχουν τουλάχιστον 1 πάθηση.
Σε διάφορες μελέτες εντοπίστηκε μια υποομάδα των παχύσαρκων ατόμων που φάνηκε να προστατεύεται από τις μεταβολικές επιπλοκές της παχυσαρκίας (οι λεγόμενοι μεταβολικά υγιείς παχύσαρκοι, metabolically healthy obese – MHO) και ενδέχεται να διατρέχουν μικρότερο κίνδυνο να πάθουν καρδιαγγειακά συμβάματα ή να έχουν θνησιμότητα από κάθε αιτία. Μια τέτοια καλοήθης κατάσταση μπορεί στην πραγματικότητα να αντιπροσωπεύει όμως μια μεταβατική φάση για την επίτευξη μιας μεταβολικά ανθυγιεινής κατάστασης, τουλάχιστον σε ορισμένα από τα μεταβολικά υγιή παχύσαρκα άτομα. (1) Ένα ποσοστό λοιπόν των παχύσαρκων δεν παρουσιάζουν εμφανείς καρδιομεταβολικές επιπλοκές και αναφέρονται ως Μεταβολικά Υγιείς Παχύσαρκοι (ΜΥΠ) – Metabolically Healthy Obese (MHO). Ειδικότερα, μεταβολικά υγιής παχύσαρκος (Δείκτης Μάζας Σώματος, ΔΜΣ >30) είναι αυτός που δεν έχει εκδηλώσει ινσουλινοαντοχή ή διαβήτη τύπου 2, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία.(1)
Ούτε όλοι οι αδύνατοι είναι μεταβολικά υγιείς, για αυτό και πολλές μελέτες συσχετίζουν τους υγιείς παχύσαρκους με τους μη μεταβολικά υγιείς αδύνατους. Oι πρώτες μελέτες ξεκίνησαν την δεκαετία του ’80. (2). Η κατάταξη στην κατηγορία του ΜΗΟ μπορεί να γίνει με βάση το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ) από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, με βάση την μέτρηση ινσουλινοαντοχής με το HOMA-IR (cutoff 1,95-5,13), με βάση τον συνδυασμό των ανωτέρω, με βάση των συνδυασμό των ανωτέρω και τον συνυπολογισμό των δεικτών φλεγμονής και με βάση clamps. (3)
Κριτήρια Μεταβολικού Συνδρόμου ειναι ΑΠ >130 / 85 mmHg (ή αντι-υπερτασική αγωγή), περίμετρος μέσης >102 cm για άνδρες και >88 cm για γυναίκες, γλυκόζη νηστείας > 110 mg/dl ή αγωγή υπογλυκαιμική, HDL (mg/dl) < 40 για άνδρες και < 50 για γυναίκες και τριγλυκερίδια νηστείας >150 mg/dl ή σε αντίστοιχη αγωγή. (4)
Πρακτικά οι ΜΗΟ έχουν ένα ευνοικό μεταβολικό προφίλ με υψηλού βαθμού ινσουλινική ευαισθησία, απουσία ΣΔ2, φυσιολογικό λιπιδαιμικό προφίλ (φυσιολογικά τριγλυκερίδια και HDL) και απουσία αρτηριακής υπέρτασης. (3)
Χαρακτηριστικά ΜΗΟ (3)
- Υψηλή ολική λιπώδης μάζα
- Χαμηλό σπλαχνικό ή έκτοπο λίπος
- Μικρότερη περίμετρος μέσης
- Χαμηλά ή φυσιολογικά τριγλυκερίδια
- Υψηλή ή φυσιολογική HDL
- Χαμηλά επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών, π.χ. CRP, TNF α, IL-6
- Υψηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης
- Φυσιολογικό πάχος κοινής καρωτίδας
Πρακτικά στον ΜΗΟ δεν μετράει τόσο η ποσότητα λιπώδους ιστού, αλλά τα ποιοτικά χαρακτηριστικά του λιπώδους ιστού, όπως η εντόπιση του λιπώδους ιστού, η μεταβολική δραστηριότητα του λιπώδους ιστού και τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του.
Εντόπιση λιπώδους ιστού (4)
-
Βαθμός κοιλιακής παχυσαρκίας.
Σημαντικός ρόλος στις μεταβολικές διαταραχές και στον καρδιαγγειακό κίνδυνο -
Έκτοπη εναπόθεση λίπους σε μη λιπώδεις ιστούς (ήπαρ, μύες)
Λιπώδης διήθηση (ανεξάρτητη συσχέτιση με καρδιαγγειακά και ΣΔ2)
Αύξηση ηπατικών ενζύμων
Αύξηση μεταβολικών διαταραχών
Βασικό ρόλο παίζει η πλαστικότητα του λιπώδους ιστού, που ρυθμίζει την εναπόθεση λίπους. Στους μεταβολικά μη υγιείς παχύσαρκους η αποθηκευτική ικανότητα του λιπώδους ιστού δεν επαρκεί και για αυτό συσσωρεύονται λιπίδια στο σπλαγχνικό λίπος, στο ήπαρ και στους μύες, αλλά και στα β κύτταρα του παγκρέατος. Επίσης στους μεταβολικά υγιείς παχύσαρκους, ο υποδόριος λιπώδης ιστός φαίνεται να έχει μια ενδογενή ικανότητα να επεκτέινεται, οπότε και διατηρεί ινσουλινική ευαισθησία και επίσης έχουν περισσότερο υποδόριο λίπος.(2)
Μεταβολική δραστηριότητα λιπώδους ιστού
Γενικά υπάρχει διαφορετική έκκριση αντιποκινών μεταξύ σπλαγχνικού και υποδόριου λίπους.
Οι ΜΗΟ έχουν μικρότερα λιποκύτταρα (μέγεθος-διάμετρος) και χαμηλότερα επίπεδα pre-adipocyte factor -1 (διαμεμβρανικός υποδοχέας που υπό Κ.Σ. αναστέλλει επέκταση-διατασιμότητα λιπώδους ιστού), χαμηλότερη διήθηση από μακροφάγα, αλλά και διαφορετικά επίπεδα λεπτίνης και αντιπονεκτίνης.
Φυσική δραστηριότητα και καρδιαναπνευστική κατάσταση
– Η υψηλότερη άσκηση συσχετίζεται με λιγότερο σπλαγχνικό λίπος και ενδοηπατική εναπόθεση λίπους , το Vo2max είναι αυξημένο σε υγιείς παχύσαρκους (Fit and fat) και ίσως τελικά η όλη συμπεριφορά τους να καθρεφτίζει και ένα γενικότερα υγιές προφίλ.
Καλύτερη ινσουλινική ευαισθησία
– Οι ΜΗΟ έχουν λιγότερο σπλαγχνικό λίπος και σπανιότερα λιπώδη διήθηση ήπατος
– Προσομοιάζουν με τα ποντίκια ob/ob που έχουν υπερέκφραση αντιπονεκτίνης
– Θεραπεία με θειαζολινεδιόνες ανακατανέμει τον λιπώδη ιστό από σπλαγχνικό προς υποδόριο, με αύξηση έκκρισης αντιπονεκτίνης και μείωση στεάτωσης.
Ενεργοποίηση AMPK και οξειδωτικό στρες
Η ΑΜΡΚ είναι ένα ένζυμο που δρα ως αισθητήρας της ενεργειακής κατάστασης. Η ενεργοποίησή της αυξάνει την κατανάλωση γλυκόζης, την οξείδωση των λιπαρών οξέων και την ινσουλινοευαισθησία. Επίσης αναστέλλει την μετατροπή των μονοκυττάρων σε μακροφάγα και αναστέλλει την σηματοδότηση από το NF-kappa B ligand. Αυξάνεται από την αντιπονεκτίνη και ευοδωθεί την ινσουλινοευαισθησία. Αυξάνεται από την άσκηση και την υποθερμιδική δίαιτα και μείωσή της σχετίζεται με αύξηση οξειδωτικού στρες και την έκφραση φλεγμονωδών γονιδίων (3)
Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί από σειρά μελετών ότι οι μεταβολικά υγιείς παχύσαρκοι αποτελούν περίπου το 20%-30% (ενίοτε πολύ περισσότερο) των παχύσαρκων και χαρακτηρίζονται από φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη και απουσία των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου. Πρέπει, όμως, να τονιστεί ότι δεν υπάρχουν συγκεκριμένα και ευρέως αποδεκτά κριτήρια για τον ορισμό του φαινότυπου αυτού, γεγονός που δημιουργεί μεγάλες δυσκολίες στην ανάλυση και σύγκριση των διαφόρων μελετών.
Οι ΜΗΟ αποτελούν περίπου το 12% των παχύσαρκων γενικά, αλλά με τεράστια διακύμανση ανάλογα με την μελέτη και κυρίως με τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται εκάστοτε.
Ανάμεσα σε 11.465. άνδρες και 16.612 γυναίκες που μελετήθηκαν,
οι άνδρες ήταν ΜΗΟ:
19% στην CHRIS study (Iταλία)
3,5% στην KORA study (Γερμανία)
2,3-3,6% στην Φινλανδική μελέτη
ενώ οι γυναίκες ήταν ΜΗΟ:
28,4% στην UKNCDS (Μεγ. Βρετανία)
23,1% στην Dutch LifeLines (Ολλανδία)
21,8% στην KORA (Γερμανία)
21,1% στην CHRIS (Ιταλία)
7,3-12,3% στην Φινλανδική μελέτη
H κατάσταση της υγείας του ατόμου μπορεί να μεταπηδά από μεταβολικά υγιή σε μεταβολικά μη υγιή και ίσως το αντίστροφο. Οι Schroder et al. παρακολούθησαν 3.052 υπέρβαρους και παχύσαρκους για 10 χρόνια. Σε αυτή την ομάδα, ο επιπολασμός των ΜΗΟ ήταν 20,8% αρχικά και στη συνέχεια οι μισοί μεταπήδησαν σε μεταβολικά μη υγιή φαινότυπο στα 10 έτη παρακολούθησης. Παράγοντες που ευνοούσαν τη μετάβαση ήταν η αύξηση του ΔΜΣ, της περιφέρειας μέσης και η αναλογία μέσης-ισχίων. Ένας παράγοντας που τους απέτρεψε από τη μετάβαση στο μεταβολικά μη υγιή φαινότυπο ήταν η ενσωμάτωση του υγιεινού τρόπου ζωής, η οποία περιλάμβανε υγιεινή διατροφή, υψηλή φυσική δραστηριότητα και διακοπή του καπνίσματος. (5)
Μια άλλη προοπτική μελέτη στην Ισπανία έχει δείξει παρόμοια αποτελέσματα, όπου το 30-40% των MHO μετατρέπεται σε μεταβολικά μη υγιή κατάσταση μετά από 6 χρόνια παρακολούθησης. Σε αυτή την ομάδα, τα MHO άτομα ήταν επίσης σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ΣΔ2, αλλά ο κίνδυνος μειώθηκε σε επίπεδο συγκρίσιμο με άτομα με φυσιολογικό βάρος όταν ήταν σε θέση να χάσουν βάρος. (6)
Η προοπτική μελέτη Pizarra μελέτησε τις αλλαγές στον χρόνο σε 1.051. συμμετέχοντες . Στο ξεκίνημα της μελέτης το ποσοστό των μεταβολικά υγιών παχύσαρκων ήταν 3-16,9%, αλλά αυξανόταν σε βάθος 6ετούς και 11ετούς (OR 3,13) επανελέγχου επίσης αυξανόταν και ο κίνδυνος για ΣΔ2.(6)
Σε άλλη μελέτη (the Tehran Lipid and Glucose Study) με 916 ασθενείς (ΜΗΟ), οι 42,1% απέκτησαν ΜΣ σε 10 χρόνια, ενώ η HDL, τα τριγλυκερίδια και το ΗΟΜΑ ήταν οι κύριοι παράγοντες που καθόριζαν την αλλαγή. (7). Στην Whitehall II Cohort Study of British Government Workers με 2.521 άτομα, ήταν 8 φορές πιο πιθανό ένας υγιής παχύσαρκος να γίνει μη υγιής (σε σχέση με έναν μη υγιή αδύνατο) με ποσοστό μετάβασης 35% σε 10 χρόνια, 38% σε 15 χρόνια και 48% σε 20 χρόνια.
Σε μελέτη σε 22.654 ασθενείς, οι παχύσαρκοι με κοιλιακή παχυσαρκία έχουν 40% μεγαλύτερη θνητότητα από τους μεταβολικά υγιείς χωρίς κοιλιακή παχυσαρκία, ενώ σε σχέση με τους υγιείς αδύνατους και οι 2 έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο. (8) Παράλληλα, οι μεταβολικά μη υγιείς παχύσαρκοι και οι μεταβολικά υγιείς παχύσαρκοι εμφάνισαν 2,4 και 1,7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για θνητότητα σε σχέση με αδύνατους υγιείς σε follow up 30 ετών. (9) Οι μεταβολικά υγιείς εμφάνισαν μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο για ασβέστωση των στεφανιαίων αγγείων Jung et al, Obesity 2014, ενώ follow up 15 ετών έδειξε υψηλότερο κίνδυνο για κύρια καρδιαγγειακά επεισόδια σε μεταβολικά υγιείς παχύσαρκους σε σχέση με μεταβολικά υγιείς νορμοβαρείς. (9) Επίσης, διαπιστώθηκε υψηλότερος κίνδυνος για καρδιακή ανεπάρκεια σε Νορβηγική μελέτη (HUNT Study) 60.000. ασθενών για 12ετές follow up (10), ενώ σε άλλη μελέτη δεν διαπιστώθηκε καμία διαφορά ανάμεσα σε υγείς αδύνατους και υγιείς παχύσαρκους σε 7ετές follow up για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα από κάθε αίτιο. (11). Μικρότερος αριθμός αγγειογραφικών ευρημάτων στεφανιαίας νόσου σε υγείς παχύσαρκους σε σχέση με μη υγιείς παχύσαρκους (12)
Η Μελέτη ULSAM (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men) (9) έδειξε ότι ο κίνδυνος για ΣΔ2 είναι (σε σχέση με νορμοβαρείς χωρίς μεταβολικό σύνδρομο):
– OR 3,28 για νορμοβαρείς με μεταβολικό σύνδρομο
– OR 3,49 για υπέρβαρους χωρίς μεταβολικό σύνδρομο
– OR 7,77 για υπέρβαρους με μεταβολικό σύνδρομο
– OR 11,72 για παχύσαρκους χωρίς μεταβολικό σύνδρομο
– OR 10,06 για παχύσαρκους με μεταβολικό σύνδρομο
Τέλος, συστηματική ανασκόπηση 8 μελετών σε συνολικά 61.836 ασθενείς έδειξε αυξημένο κίνδυνο για έναν παχύσαρκο (υγιή) σε σχέση με έναν αδύνατο υγιή και ότι τελικά όλοι οι μεταβολικά μη υγιείς (νορμοβαρείς, υπέρβαροι, παχύσαρκοι) έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές βλάβες σε σχέση με υγιείς αδύνατους. (13)
Σε μία από τις πληρέστερες μελέτες μέχρι σήμερα (Συστηματική ανασκόπηση 14 μελετών) μελετήθηκαν συνολικά 359.000. ασθενείς (9.865 υγιείς παχύσαρκοι) και φάνηκε οτι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για έναν παχύσαρκο (υγιή) σε σχέση με έναν αδύνατο υγιή αλλά ΟΧΙ στατιστικά σημαντικός, ενώ παράλληλα μία ΤΑΣΗ για αυξημένη νοσηρότητα από καρδιαγγειακά και μια στατιστικά αυξημένη συσχέτιση με υποκλινική νόσο, που αξιολογήθηκε κυρίως με πάχος καρωτιδικής αρτηρίας και με ασβέστωση αυτής. Όλες όμως οι καταγραφές ήταν ένα snapshot της παρούσας κατάστασης και άρα δεν είναι σε θέση να πουν αν αυτή η τάση για αυξημένη υποκλινική νόσο μπορεί να εξελιχθεί περισσότερο στο μέλλον σε κλινική νόσηση σε σχέση με υγιείς μεταβολικά αδύνατους (14)
Βιβλιογραφία
1. Ray Lopez et al, Obesity Rev 2014
2. Seo & Rhee, Endocrinol Metabol 2011
3. Boonchaya-anant et al, Curr Atheroscler Rep 2014.
4. Bluher, Eur J Endocr 2014
5. Schroder et al, Eur J Nutr.
6. Soriguer et al, J Clin Endocrinol Metab. 2013
7. Eshtiaghi et al, Int J Obes 2014
8. Hinnouho et al, Diab Care 2012
9. Arnlov et al, Diab Care 2011.
10. Morkedal et al, J Am Coll Cardiol 2014
11. Hamer & Stamatakis, J Clin Endocrinol Metab 2012.
12. Κwon et al, Metabolism 2013
13. Kramer et al, Ann Intern Med 2013
14. Roberson et al, BMC Public Health 2014
