Ο αξονας των ινκρετινών και ο ρόλος του στο σακχαρώδη διαβήτη 2

Γρηγόριος Ρομπόπουλος Ιατρός Ενδοκρινολόγος

Περίληψη

Η οικογένεια των ινκρετινών, των ορμονών που προέρχονται από το έντερο, και ειδικά το GLP-1 (glucagon like peptide-1) και το GIP (glucose- dependent- insulinotropic- polypeptide)  παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης σαν ανταπόκριση στα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων ενεργών ινκρετινών επιδεινώνουν τα ελλείμματα στην έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά α και β κύτταρα. Μία θεραπευτική προσέγγιση για τον ΣΔ2 είναι η παράταση της δράσης του GLP-1 αναστέλλοντας την διπεπτιδύλ-πεπτιδάση-4 (DPP-4), του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για την εξουδετέρωση του GLP-1. Η αναστολή της DPP-4 μπορεί επίσης να προάγει μια αύξηση της μάζας και της λειτουργίας των παγκρεατικών β κυττάρων που συνδέονται με μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης οδηγώντας σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με ΣΔ2.

 

Ιστορική αναδρομή

Σχεδόν πριν από εκατό χρόνια οι επιστήμονες είχαν κάνει είδη τις πρώτες παρατηρήσεις πάνω στην αντίδραση του πεπτικού συστήματος στην πρόσληψη της τροφής. Υπήρχε από τότε η άποψη ότι το πεπτικό σύστημα όταν προσλαμβάνει την τροφή με κάποιο τρόπο πρέπει να προετοιμάζει τον οργανισμό για την διαχείριση της ενέργειας που θα προέλθει από αυτήν. Το 1902 οι Βayliss και Starling κάνουν την πρώτη παρατήρηση ότι πιθανώς να υπάρχει κάποια ουσία που παράγεται από τα έντερα και μπορεί να προκαλεί ορμονική έκκριση από το πάγκρεας. Το 1932 ο La Barre εισάγει τον όρο incretin για να περιγράψει ορμονική δραστηριότητα που προέρχεται από το λεπτό έντερο και η οποία προκαλεί έκκριση από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος. Το 1964 οι Mc Intyre και Elrick δυο ξεχωριστές ομάδες ορίζουν το incretin effect σύμφωνα με το οποίο: «Η χορήγηση από του στόματος γλυκόζης προκάλεσε μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από την ενδοφλεβίως χορηγούμενη γλυκόζη». Το 1973 έγινε η ανακάλυψη της GIP η οποία ονομάστηκε αρχικά gastric inhibitory peptide διότι διαπιστώθηκε ότι όταν χορηγούνταν σε μεγάλες δόσεις προκαλούσε μείωση της γαστρικής κινητικότητας. Αργότερα μετονομάστηκε σε glucose- dependent- insulinotropic- polypeptide  διότι διαπιστώθηκε ότι είχε πολύ πιο σημαντική δράση στην γλυκοζοεξαρτώμενη έκκληση της ινσουλίνης από το πάγκρεας. Το 1986 ο Nauck Michael απέδειξε ότι το incretin effect είναι μειωμένο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) ενώ το 1987 επιβεβαιώθηκε η ύπαρξη της 2ης πεπτιδικής ορμόνης του συστήματος GLP-1 (glucagon like peptide-1) στους ανθρώπους. Πήρε το όνομα αυτό λόγω της χημικής ομοιότητας που έχει με την γλυκαγόνη. Το 1995 ανακαλύπτεται η διπεπτιδύλ-πεπτιδάση 4 (DPP-4) το ένζυμο που απενεργοποιεί την GIP και την GLP-1 λίγα μόλις λεπτά μετά την απελευθέρωση τους στην κυκλοφορία.

Οι ανακαλύψεις αυτές οδήγησαν σε σκέψεις για την δημιουργία παραγόντων για την θεραπεία του ΣΔ2 (αναστολείς DPP4, incretin mimetics )αφού ήταν είδη γνωστή η αδυναμία του συστήματος στο ΣΔ2.


Οι δράσεις των ινκρετινών και η αναστολή της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4

Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που εκκρίνονται από το λεπτό έντερο στην κυκλοφορία του αίματος σε ανταπόκριση στην πρόσληψη τροφής, ειδικά υδατανθράκων. 1,2 Μεταξύ άλλων λειτουργιών, οι ινκρετίνες ρυθμίζουν την έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης. 2 Όταν εκκριθούν οι ινκρετίνες μπορούν να ασκήσουν διάφορες μεταβολικές επιδράσεις όπως επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και αναστολή της πρόσληψης τροφής καθώς και ρύθμιση αρκετών ενεργειακών συστημάτων. Ζωικά μοντέλα υποδεικνύουν ότι οι ινκρετίνες εμπλέκονται επίσης στον πολλαπλασιασμό των β κυττάρων και στην αναστολή της απόπτωσης των β κυττάρων.3

Η οικογένεια των ινκρετινών περιλαμβάνει τα πολυπεπτίδια που προέρχονται από

το έντερο το GLP-1 και το GIP. Αυτά τα δύο πολυπεπτίδια έχει διαπιστωθεί πως έχουν την κυρίαρχη δράση για την έκκριση της ινσουλίνης (incretin effect) και την καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης από το πάγκρεας σαν ανταπόκριση στην τροφή. 3,4

Το GLP-1 συντίθεται σε εξειδικευμένα ενδοκρινικά L-κύτταρα που βρίσκονται στον

περιφερικό εντερικό βλεννογόνο, 5 και το Ν άκρο της αλληλουχίας των αμινοξέων

του GLP-1 αλληλεπιδρά με το κύριο προσδετικό μέρος του υποδοχέα GLP-1 στα παγκρεατικά α και β κύτταρα. 3

Το GIP συντίθεται στα Κ κύτταρα του εγγύς εντερικού βλεννογόνου και το Ν άκρο της αλληλουχίας των αμινοξέων είναι παρόμοιο με αυτό του GLP-1 στο ότι προσδένεται με τον υποδοχέα GIP στα παγκρεατικά α και β κύτταρα.4


Η γαστρεντερική επίδραση των ινκρετινών

Η επίδραση των ινκρετινών (γνωστή επίσης ως άξονας των ινκρετινών) αναφέρεται στην ενίσχυση της ανταπόκρισης της ινσουλίνης στη γλυκόζη όταν παρέχεται από το στόμα σε αντίθεση με την ενδοφλέβια (iv). Αυτή η επίδραση αποδείχθηκε σε μη διαβητικά άτομα από τους Nauck et al, που απέδειξαν ότι ενώ η φόρτιση με γλυκόζη από το στόμα ακολουθείτο από μια ισχυρή αύξηση στα επίπεδα της ινσουλίνης στο πλάσμα, η έκκριση της ινσουλίνης μετά από ισογλυκαιμική iv έγχυση ήταν σημαντικά μικρότερη 6. Αυτή η διαφορά αποδίδεται στη δραστηριότητα των ινκρετινών που εκκρίνονται στο έντερο παρουσία τροφής αλλά όχι όταν η γλυκόζη χορηγείται παρεντερικά. Η επίδραση των ινκρετινών επομένως αναφέρεται στη διαφορά στο μέγεθος της έκκρισης ινσουλίνης που παρατηρείται μετά την πρόσληψη γλυκόζης από το στόμα σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται μετά από μια ισογλυκαιμική iv έγχυση. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι ινκρετίνες και όχι απλώς οι άμεσες δράσεις της γλυκόζης, επηρεάζουν την εκκριτική ανταπόκριση της ινσουλίνης.

 

Επιδράσεις του GLP-1 και του GIP σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Σε ασθενείς με ΣΔ2 παρατηρούνται ελαττωμένες συγκεντρώσεις ενεργού GLP-1, ενώ το GIP το οποίο είναι σε φυσιολογικά επίπεδα είναι μη δραστικό. Αυτή η διαταραχή επιδεινώνει τα ελλείμματα της έκκρισης ινσουλίνης και γλυκαγόνης που είναι χαρακτηριστικά του ΣΔ2, καθώς το GLP-1 και το GIP φυσιολογικά δρουν για να διεγείρουν την ευαίσθητη στη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης και για να καταστείλουν την έκκριση γλυκαγόνης.7,8 Σε μία μελέτη των Zander et al χορήγησαν σε 19 ασθενείς με ΣΔ2 συνεχή υποδόρια έγχυση GLP-1 για 6 εβδομάδες με σκοπό να μελετήσουν τις μεταβολικές επιδράσεις της χορήγησης του GLP-1 στον ΣΔ2.9 Η έγχυση του GLP-1 βελτίωσε της εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, ελάττωσε τη συγκέντρωση της γλυκαγόνης στο πλάσμα και ελάττωσε τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα κατά τη νηστεία και μετά τα γεύματα καθώς και τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Επίσης οδήγησε σε βελτιωμένη ευαισθησία των α και β κυττάρων στη γλυκόζη, ανέστειλε τη γαστρική κένωση και ελάττωσε την όρεξη και την πρόσληψη τροφής. Οι εξαρτώμενες από τη γλυκόζη επιδράσεις του GLP-1 στην ανταπόκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης έχουν αποδειχθεί σε μία μελέτη ασθενών με ΣΔ2 και πτωχό μεταβολικό έλεγχο10. Η μελέτη απέδειξε ότι 4 ώρες από την έναρξη της αγωγής με GLP-1 τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα ελαττώθηκαν σημαντικά (p<0.05) στα φυσιολογικά επίπεδα νηστείας. Αρχικά τα επίπεδα της ινσουλίνης (όπως αντανακλάται από τα αυξημένα επίπεδα του C πεπτιδίου) αυξήθηκαν σημαντικά (p<0.05) και τα επίπεδα της γλυκαγόνης ελαττώθηκαν σημαντικά αλλά καθώς τα επίπεδα της γλυκόζης ελαττώθηκαν στο φυσιολογικό εύρος και τα δύο επέστρεψαν στα αρχικά. Τα επίπεδα γλυκόζης παρέμειναν σταθερά παρά τη συνεχιζόμενη έγχυση του GLP-1 .

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το GLP-1 δε δρα μόνο με ευαίσθητο στη γλυκόζη τρόπο για να αποκαταστήσει την ανταπόκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης σε ασθενείς με ΣΔ2 αλλά επίσης ότι η ελάττωση των επιπέδων της γλυκαγόνης μπορεί από μόνη της να παίζει ένα ρόλο στην ομαλοποίηση των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος. Αν και η άμεση επίδραση της γλυκόζης και η αύξηση των συγκεντρώσεων ινσουλίνης μπορούν να εξηγήσουν ορισμένες από τις επιδράσεις στη γλυκαγόνη, η συγκέντρωση της γλυκαγόνης ήταν χαμηλή ακόμη και σε ασθενείς στους οποίους η ινσουλίνη και το C-πεπτίδιο αυξήθηκαν μόλις ελάχιστα. Είναι επομένως πιθανό να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η ικανότητα του GLP-1 να ομαλοποιεί τη γλυκόζη του πλάσματος σχετίζεται, τουλάχιστον κατά ένα μέρος, με την ικανότητά του να αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α κύτταρα του παγκρεατικού νησιδίου.


Επιδράσεις του GLP
-1 στον πολλαπλασιασμό των β κυττάρων

Προκλινικές ενδείξεις υποδεικνύουν ότι επιπλέον της βελτίωσης της ανοχής της γλυκόζης,11 το GLP-1 μπορεί επίσης να προάγει τον πολλαπλασιασμό των υπαρχόντων β κυττάρων,12 την αύξηση του μεγέθους των νησιδίων13 και τη διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων των νησιδίων του ανθρώπου σε κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη.14 Σε συμφωνία με όλα αυτά τα ευρήματα είναι η παρατήρηση ότι οι ποντικοί στους οποίους λείπουν οι υποδοχείς GLP-1 έχουν δυσανεξία στη γλυκόζη και έχουν λιγότερα β κύτταρα.12 Πειράματα με αρουραίους Zucker, ένα ζωικό μοντέλο για το διαβήτη, υποδεικνύουν ότι η ωφέλιμη επίδραση του GLP-1 στη χρόνια λειτουργία των β κυττάρων αντανακλά μια αύξηση στην αντιγραφή των κυττάρων και μια ελάττωση του κυτταρικού θανάτου.15 Η χορήγηση του GLP-1 προκάλεσε σημαντική αύξηση της μάζας των β κυττάρων (1.6 φορές) αύξηση στον αριθμό των ενεργά διαιρούμενων β κυττάρων και ελάττωση στον αριθμό των αποπτωτικών β κυττάρων. Αυτή η επίδραση δεν έχει ακόμη αποδειχθεί στους ανθρώπους.


Οι ινκρετίνες και η διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4

Η διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4) είναι μια σερινική πρωτεάση που κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα. Το ένζυμο δρα για να εξουδετερώσει ολιγοπεπτίδια που εκφράζονται σε ιστούς διασπώντας δύο αμινοξέα από το Ν άκρο. Τα πεπτίδια στόχοι για τη DPP-4 στο έντερο περιλαμβάνουν το GLP-1 και το GIP. Ως αποτέλεσμα της διάσπασης από το DPP-4, >50% του κυκλοφορούντος GLP-1 εξουδετερώνεται σε 1-2 λεπτά ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής του GIP είναι ~7 λεπτά.22 Αυτές οι επιδράσεις στο GLP-1 και στο GIP έχουν αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη δράση των ινκρετινών και στην ομοιόσταση της γλυκόζης.

Η αναστολή της DPP-4 και η χορήγηση GLP-1 αναλόγων ως θεραπεία του ΣΔ2
Με την ανακάλυψη της βλάβης που υπάρχει στον άξονα των ινκρετινών στο ΣΔ2 είδη από την δεκαετία του 80 υπήρχαν οι σκέψεις παραγωγής και χορήγησης GLP-1 στους ασθενείς αυτούς σαν θεραπεία. Το πρόβλημα με το GLP-1 ήταν ότι λόγω της ταχείας απόσυρσης του από την κυκλοφορία θα έπρεπε να χορηγείται αμέσως μετά από κάθε γεύμα ενέσιμα λόγω της πεπτιδικής του μορφής. Αυτό οδήγησε στην σκέψη της κατασκευής ενός αναλόγου GLP-1 το οποίο να μην καταστέλλεται από την DPP4 άμεσα ώστε να μπορεί να δρα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και να μην αναγκάζεται ο ασθενής να κάνει ενέσεις μαζί με κάθε γεύμα, κάτι που δεν θα διέφερε και πολύ από την εντατικοποιημένη χορήγηση της ινσουλίνης. Αυτό επιτευχθεί τελικά και είδη σήμερα έχουμε την εξενατίδη, ένα ενέσημο ανάλογο της GLP-1.

Ο ρόλος της DPP-4 στην ταχεία εξουδετέρωση του ενδογενούς GLP-1 δημιούργησε τη βάση για την υπόθεση ότι η αναστολή αυτής της πρωτεάσης μπορεί να επιτρέψει στο GLP-1 να αποφύγει την εξουδετέρωση. Στον ΣΔ2 η ελαττωμένη ανταπόκριση των ινκρετινών στη γλυκόζη προκαλεί μια ανισορροπία στην αναλογία ινσουλίνης/γλυκαγόνης, με ελάττωση της έκκρισης ινσουλίνης και ακατάλληλη αύξηση στην έκκριση γλυκαγόνης εξαιτίας διαταραχής της δραστηριότητας των α και β κυττάρων. Αναστέλλοντας την DPP-4, η δραστηριότητα των ινκρετινών μπορεί να παραταθεί, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα ενεργών ινκρετινών.22 Ως

αποτέλεσμα, η ανισορροπία ινσουλίνης/γλυκαγόνης μπορεί να διορθωθεί ώστε η έκκριση ινσουλίνης από τα β κύτταρα να αυξηθεί και η έκκριση γλυκαγόνης από τα α κύτταρα να κατασταλεί. Αυτή η βελτιωμένη δράση των νησιδίων οδηγεί σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο. Αυτή ήταν η βάση για την ανάπτυξη των DPP4 αναστολέων και είδη σήμερα κυκξλοφορούν δύο σκευάσματα DPP-4 αναστολέων η βιλνταγλιπτίνη και η σιταγλιπτίνη. Οι ουσίες αυτές είναι ισχυροί και αναστρέψιμοι αναστολείς της DPP-4. Μέσω της αναστολής της DPP-4 παρατείνουν τη δραστηριότητα των ινκρετινών, αυξάνοντας κατά συνέπεια τη δράση τους στα παγκρεατικά α και β κύτταρα σε ασθενείς με ΣΔ2 για την βελτίωση του γλυκαιμικου έλεγχου.

Σε ζωικά μοντέλα, η βιλνταγλιπτίνη επίσης εμφανίζεται να έχει την ικανότητα βελτίωσης της λειτουργίας των β κυττάρων. Η προοδευτική διαταραχή της λειτουργίας των β κυττάρων που παρατηρείται στον ΣΔ2 συνοδεύεται από απώλεια της μάζας των β κυττάρων που σε μεγάλο βαθμό οφείλεται στην αυξημένη απόπτωση.

Επομένως, ένα επιθυμητό γνώρισμα για ένα αντιδιαβητικό παράγοντα είναι η ικανότητα να βελτιώνει τη μάζα των β κυττάρων. Σε μία μελέτη αρουραίων ηλικίας 48 ωρών που έλαβαν έκδοχα (εικονικό φάρμακο) ή βιλνταγλιπτίνη (60 mg/kg από το στόμα),16 η βιλνταγλιπτίνη βελτίωσε σημαντικά τη μάζα των β κυττάρων διεγείροντας την αντιγραφή και αναστέλλοντας την απόπτωση. Η ίδια επίδραση δεν έχει προς το παρόν αποδειχθεί στους ανθρώπους.

 

Οι μελέτες και η μέχρι στιγμής εμπειρία από την χρήση τόσο της GLP-1 mimetic εξενατίδης,  όσο και των DPP-4 αναστολέων βιλνταγλιπτίνης και σιταγλιπτίνης, μας έχουν δήξει ότι είναι αρκετά αποτελεσματικά φάρμακα στην μείωση της HbA1c με σημαντικά πλεονεκτήματα όπως την μη αύξηση του σωματικού βάρους ή και την μείωση του σε κάποιες περιπτώσεις (εξενατίδη) αλλά και την σπάνια εμφάνιση υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Ενώ μέχρι στιγμής δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός από κάποιες γαστρεντερικές ενοχλήσεις από την εξενατίδη.
Βιβλιογραφία

 

  1. Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia 1979; 16: 75-85.
  2. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagonlike peptide-1. Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: 430-441.
  3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2929-2940.
  4. Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004; 47: 357-366.
  5. Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, et al. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J Biol Chem 1986; 261: 11880-11889.
  6. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492-498.
  7. Ahrén B. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – a novel approach to treat type 2 diabetes. Curr Enzyme Inhib 2005; 1: 65-73.
  8. Unger RH. Alpha- and beta-cell interrelationships in health and disease. Metabolism 1974; 23: 581-593.
  9. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagonlike peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and b-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824-830.
  10. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulindependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36: 741-744.
  11. Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, et al. Glucose-lowering and insulin-sensitizing actions of exendin-4: studies in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and diabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta). Diabetes 1999; 48:1026-1034.
  12. Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both b-cell replication and neogenesis, resulting in increased b-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999; 48: 2270-2276.
  13. Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA, et al. Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes 2000; 49: 741-748.
  14. Abraham EJ, LeechCA, Lin JC, et al. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 differentiation of human pancreatic islet-derived progenitor cells into insulin-producing cells. Endocrinology 2002; 143: 3152-3161.
  15. Farilla L, Hui H, Bertolotto C, et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002; 143:4397-4408.
  16. Duttaroy A, Voelker F, Merriam K, et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta-cell neogenesis and decreases apoptosis. ADA Annual Meeting 2005; 572-P (abstract).