Δημήτρης Η. Στεφανόπουλος
Ειδικευόμενος Ενδοκρινολόγος, Τμήμα Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού
Γ.Ν.Α. «Κοργιαλένειο–Μπενάκειο Ε.Ε.Σ.»
ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΜΟΖΥΓΟ β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ
Με τον όρο «Ομόζυγος β-Θαλασσαιμία» αναφερόμαστε στην παθολογική εκείνη κατάσταση που χαρακτηρίζεται από κληρονομούμενη βλάβη των γονιδίων τα οποία σχετίζονται με την παραγωγή των β-πολυπεπτιδικών αλύσεων της αιμοσφαιρίνης. Αποτέλεσμα της διαταραχής αυτής είναι η ανάπτυξη αιμοσφαιρινοπάθειας με ποικίλες φαινοτυπικές μορφές, που χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης στα ερυθρά αιμοσφαίρια, βαριά αναιμία, αιμόλυση, ηπατοσπληνομεγαλία και αναποτελεσματική ερυθροποίηση, με εντυπωσιακή υπερπλασία του ερυθροποιητικού μυελού. Θεραπευτικά απαιτούνται κατά κανόνα συχνές μεταγγίσεις με συμπυκνωμένα ερυθρά – περίπου 1 έως 3 μονάδες ανά 15 ημέρες – γεγονός που οδηγεί σε ιδιαίτερα επιβλαβή εναπόθεση σιδήρου σε όλους σχεδόν τους ιστούς του οργανισμού, προκαλώντας περαιτέρω επιπλοκές και καθιστώντας απαραίτητη την αγωγή αποσιδήρωσης με διάφορους χηλικούς παράγοντες.
Εξαίρεση από τα ανωτέρω αποτελούν συνήθως οι ασθενείς με «ενδιάμεση μορφή» της νόσου, στους οποίους παρατηρείται άλλοτε άλλου βαθμού παραγωγή β-αλύσεων και κατά συνέπεια υψηλότερα επίπεδα φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης, ελαφρύτερη αναιμία, μικρότερη έως μηδενική ανάγκη μεταγγίσεων και πολύ ηπιότερη αιμοσιδήρωση.
Η νόσος παρουσιάζει υψηλή συχνότητα κυρίως στις μεσογειακές χώρες (συχνά αναφέρεται και ως «Μεσογειακή αναιμία») και επεκτείνεται ως επί των πλείστων στον Καύκασο, στη Μέση Ανατολή, στην Ινδία και στην Ασία. Η συχνότητα των ασθενών με ομόζυγο β-θαλασσαιμία εκτιμάται στους 100.000 περίπου πάσχοντες παγκοσμίως.1
ΟΙ ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ ΣΤΗΝ ΟΜΟΖΥΓΟ β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ
Οι ενδοκρινείς αδένες είναι όργανα ιδιαίτερα ευαίσθητα στην τοξική επίδραση της προαναφερθείσας περίσσειας σιδήρου, ο οποίος εναποτίθεται στα κύτταρά τους και παρεμβαίνει στη φυσιολογική παραγωγή των ορμονών. Οι επιπλοκές από το ενδοκρινικό σύστημα αποτελούν συνεπώς σύνηθες πρόβλημα για τους θαλασσαιμικούς ασθενείς, ακόμη και για εκείνους που ξεκίνησαν έγκαιρα θεραπευτική αγωγή αποσιδήρωσης2. Στον Πίνακα-1 διακρίνεται η συχνότητα των συνηθέστερων ενδοκρινικών και μεταβολικών διαταραχών που παρατηρούνται στον πληθυσμό των θαλασσαιμικών ασθενών.
Στη συνέχεια θα παρουσιαστούν αναλυτικότερα οι διαταραχές που αφορούν στο μεταβολισμό της γλυκόζης και οι σχετικές με αυτές ιδιαιτερότητες που χαρακτηρίζουν το συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ
ΜΕ ΤΗΝ ΟΜΟΖΥΓΟ β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ
Επιδημιολογικά στοιχεία…
Η συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη μεταξύ των θαλασσαιμικών ασθενών κυμαίνεται από 4.93 έως 22.64 %. Η ετερογένεια αυτή οφείλεται στις ιδιαιτερότητες του πληθυσμού κάθε μελέτης. Αυτές αφορούν στη χώρα και στην κλινική νοσηλείας (Πίνακας 2), στη διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση, στις διαφορετικές ηλικιακές ομάδες των ασθενών, στις διαφορές στον τρόπο ζωής, αλλά και στις κλινικές ιδιαιτερότητες των ποικίλων μορφών της νόσου (π.χ. μικρότερη επίπτωση στην ενδιάμεση μορφή.) Συνήθως όμως, ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) παρουσιάζεται στο 7-10% και εγκαθίσταται κυρίως από τη 2η δεκαετία της ζωής και έπειτα. Η Διαταραγμένη Ανοχή στη γλυκόζη (IGT) εμφανίζεται στο 26-29% των ασθενών, ενώ η υπεργλυκαιμία νηστείας (IFG) είναι επίσης συχνή.
Αιτιοπαθογένεια…
Στην αιτιοπαθογένεια του ΣΔ στην ομόζυγο β-θαλασσαιμία, πρωτεύοντα ρόλο κατέχει η βαρύτητα και η διάρκεια της αιμοσιδήρωσης. Η τοξική επίδραση του σιδήρου στο πάγκρεας οδηγεί σε σταδιακή καταστροφή των ινσουλινοπαραγωγών β-κυττάρων και κατά συνέπεια σε ινσουλινοπενία, η οποία εμφανίζεται κυρίως σε προχωρημένη βλάβη του αδένα5. Αντίθετα, στα αρχικά στάδια, παρατηρείται αυξημένη παραγωγή και έκκριση Ινσουλίνης, που έχει ως στόχο την αντιρρόπηση των υψηλών τιμών γλυκόζης.6 Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης είναι ηπιότερη από ότι στα άτομα χωρίς ομόζυγο β-Θαλασσαιμία και εμφανίζεται συνηθέστερα κατά την εφηβεία. Παραμένει μάλιστα συγκριτικά χαμηλότερη και κατά την ενήλικο ζωή.
Επιπλέον, η τοξική δράση του σιδήρου στο ήπαρ, η ηπατική ίνωση και η υψηλή επίπτωση ηπατίτιδας-C των ασθενών, προκαλούν ηπατική δυσλειτουργία, ελαττωμένη ηπατική αποδόμηση ινσουλίνης και περαιτέρω επίταση της υπερινσουλιναμίας και της ινσουλινοαντίστασης.7, 8.. Σε ένα δεύτερο επίπεδο, η βαριά αιμοσιδήρωση των μυών διαταράσσει την πρόσληψη και χρησιμοποίηση της γλυκόζης από αυτούς.
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται αιτιολογικά ή προδιαθετουν στην ανάπτυξη ΣΔ στη θαλασσαιμία, είναι η τοξικότητα των χηλικών παραγόντων αποσιδήρωσης, η γενετική προδιάθεση, η καθιστική ζωή, το stress, η κακή διατροφή, ιογενείς λοιμώξεις, καθώς και η εκάστοτε συννοσηρότητα. Τέλος, ορισμένα βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν την παρουσία και αυτοάνοσου μηχανισμού, που συμμετέχει στην παθογένεια του ΣΔ στους πάσχοντες16.
Κλινική Εικόνα…
Η Κλινική εικόνα των διαταραχών της ρύθμισης της γλυκόζης δε διαφοροποιείται ιδιαίτερα στους πάσχοντες από ομόζυγο β-Θαλασσαιμία, συγκριτικά με τον υπόλοιπο πληθυσμό. Επί παρουσίας IGT, IFG και αρχόμενου ΣΔ, συνήθως δεν παρατηρείται ιδιαίτερη συμπτωματολογία. Σε σοβαρότερες καταστάσεις εμφανίζονται τα κλασικά συμπτώματα της πολυδιψίας, της πολυουρίας, της εύκολης κόπωσης, της πολυφαγίας και της απώλειας βάρους. Ενίοτε μπορεί να συνυπάρχουν κεφαλαλγίες, ζάλη, θάμβος όρασης, αλλά και μειωμένη αντίσταση στις λοιμώξεις. Παρουσία διαβητικής κετοξέωσης αναφέρεται σπάνια, κυρίως λόγω της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών.
Ιδιαίτερη μνεία θα πρέπει να γίνει για τις επιπλοκές του ΣΔ (οφθαλμοπάθεια, νεφροπάθεια, μικρο- και μακρο-αγγειοπάθεια, νευροπάθεια), αφενός μεν γιατί το προσδόκιμο επιβίωσης της β-Θαλασσαιμίας έχει επιμηκυνθεί κατά πολύ με τις σύγχρονες μεθόδους θεραπείας, αφετέρου δε διότι κυρίως λόγω της μακροχρόνιας αιμοσιδήρωσης, όργανα όπως οι νεφροί, το ήπαρ, τα αγγεία, το μυοκάρδιο και οι οφθαλμοί είναι συχνά επιβαρυμένα, πριν την εγκατάσταση της υπεργλυκαιμίας. Θα πρέπει λοιπόν οι ασθενείς αυτοί να ελέγχονται τακτικά και με ιδιαίτερη προσοχή, τόσο κλινικά, όσο και απεικονιστικά και εργαστηριακά, για πιθανή ανάπτυξη επιπλοκών, οφειλόμενων σε συνδυασμένη επίδραση του ΣΔ και της αιμοσιδήρωσης
Διαγνωστικά κριτήρια και εργαστηριακή εκτίμηση…
Η διάγνωση των διαταραχών του μεταβολισμού της γλυκόζης τίθεται με τα διαγνωστικά κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (W.H.Ο, 1999) και της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρίας (A.D.A, 1997).9, 10.
Στα πλαίσια του τακτικού ελέγχου, απαιτείται συχνός προσδιορισμός των επιπέδων γλυκόζης νηστείας, ινσουλίνης και c-πεπτιδίου, προκειμένου να εκτιμηθούν σωστά τόσο η κατάσταση γλυκαιμίας, όσο και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, συνιστάται να διενεργείται από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη (O.G.T.T.) σε όλους τους μη διαβητικούς ασθενείς άνω των 10 ετών, σε ετήσια βάση. Σε ηλικίες κάτω των 10 ετών, η ετήσια O.G.T.T. λαμβάνει χώρα μόνο εάν διαπιστωθεί σε τυχαίο έλεγχο γλυκόζη νηστείας μεγαλύτερη από 100mg/dl12.
Επιπλέον, για τους ασθενείς με ήδη εγκατεστημένο ΣΔ, απαιτείται έλεγχος με Φρουκτοζαμίνη (Fructosamine test) τουλάχιστον ανά 3 μήνες, προκειμένου να εκτιμηθεί η επάρκεια της εκάστοτε αγωγής στη ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης, κατά το διάστημα των τελευταίων 45 ημερών πριν την εξέταση. Η συγκεκριμένη δοκιμασία αντιστοιχεί σε αυτήν της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και προτιμάται έναντι αυτής στους θαλασσαιμικούς ασθενείς, διότι η HbA1c λόγω της παθοφυσιολογίας της αιμοσφαιρινοπάθειας και των συχνών μεταγγίσεων, υποεκτιμά το πραγματικό μέσο επίπεδο γλυκαιμίας.1, 11, 17, 18, 19.
Θεραπευτική προσέγγιση…
Οι περισσότερες έρευνες έχουν δείξει ότι οι θαλασσαιμικοί ασθενείς περνούν συνήθως από ένα στάδιο IGT με συνοδό ινσουλινοαντοχή και υπερινσουλιναιμία, πριν εκδηλώσουν επίσημα ΣΔ.2 Με σωστή διατροφή (ήπιος περιορισμός πρόσληψης υδατανθράκων, αποφυγή κατανάλωσης απλών υδατανθράκων, προτίμηση μονοακόρεστων λιπαρών – ελαιολάδου), τακτική άσκηση μικρής έντασης και μεγάλης διάρκειας, διατήρηση φυσιολογικού βάρους σώματος και κατάλληλη εντατική αποσιδήρωση, η κατάσταση αυτή μπορεί να παραμείνει αμετάβλητη για πολλά έτη ή ακόμη και να παρέλθει. Μάλιστα, η εντατική συνδυαστική αγωγή αποσιδήρωσης (συγχορήγηση Δεφεροξαμίνης με Δεφεριπρόνη) φαίνεται να βελτιώνει την έκκριση ινσουλίνης, την ευαισθησία στην ινσουλίνη, αλλά και τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.15 Αξιοσημείωτο είναι επίσης το γεγονός ότι η ανταπόκριση των θαλασσαιμικών
ασθενών σε μη-φαρμακευτικά μέτρα ελέγχου των αρχικών διαταραχών στο μεταβολισμό της γλυκόζης, είναι υψηλότερη από αυτή του υγιούς πληθυσμού.
Εντούτοις, όταν τα προαναφερθέντα μέτρα δεν επαρκούν, αλλά και όταν αναπτυχθεί επίσημα ΣΔ, απαιτείται η έναρξη φαρμακευτικής αγωγής. Στην περίπτωση αυτή, μπορούν να χρησιμοποιηθούν όλες οι κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται και στους μη-θαλασσαιμικούς σακχαροδιαβητικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης και της ινσουλίνης.13 Η σωστή εξατομίκευση της αγωγής κατέχει ουσιώδη ρόλο και είναι ζωτικής σημασίας για τη συγκεκριμένη ομάδα πασχόντων.
Δεν πρέπει να λησμονείται τέλος η ιδιαίτερη προσφορά της ψυχολογικής υποστήριξης, που ούτως ή άλλως θα έπρεπε να προσφέρεται στους ασθενείς με ομόζυγο β-Θαλασσαιμία.
Συμπερασματικά, οι διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης αποτελούν μία από τις πιο συχνές και σημαντικές επιπλοκές των ασθενών με ομόζυγο β-Θαλασσαιμία. Για την ανάπτυξή τους έχει ενοχοποιηθεί κατά κύριο λόγο η τοξική επίδραση της περίσσειας σιδήρου στα β-κύτταρα του παγκρέατος, αλλά και ένα πλήθος άλλων δευτερευόντων παραγόντων. Όσον αφορά στην παρακολούθηση και θεραπευτική αντιμετώπιση της συγκεκριμένης ομάδας ασθενών, ο τακτικός κλινικοεργαστηριακός έλεγχος κρίνεται απόλυτα αναγκαίος, τόσο για την έγκαιρη διάγνωση των διαταραχών της γλυκόζης, όσο και για τη σωστή, εξατομικευμένη ρύθμιση του ΣΔ, καθώς και για την πρόληψη των σχετικών επιπλοκών.
